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Le funzioni dell'insulina e la sua importanza per il corpo umano

L'insulina è uno degli ormoni di regolazione più importanti per tutto il corpo. Quali sono le sue funzioni principali e qual è il rischio di una mancanza di questa sostanza? Quali malattie sono causate dallo squilibrio insulinico?

Tipi di enzimi pancreatici

Il pancreas sintetizza molti diversi tipi di sostanze biologicamente attive. Si differenzia dagli altri componenti del corpo umano in quanto è capace di secrezione endocrina ed esocrina simultaneamente. Il primo tipo di secrezione è caratterizzato dal rilascio di ormoni direttamente nel sangue, nel secondo tipo tutte le sostanze vengono rilasciate nell'intestino tenue.

La componente esocrina occupa più del 95% del volume dell'intero pancreas. Fino al 3% cade sulle isole pancreatiche (chiamate anche isole di Langerhans), che sintetizzano:

insulina

Questa è una natura proteica dell'ormone. Regola il metabolismo di praticamente tutti i livelli della vita. In primo luogo, la sua azione è volta a mantenere l'equilibrio dei carboidrati. Ciò è dovuto al maggiore trasporto di glucosio attraverso la membrana cellulare della cellula. Il recettore dell'insulina viene lanciato e uno speciale meccanismo che regola la quantità e l'intensità dell'attività delle proteine ​​di membrana. Sono questi componenti che trasferiscono le molecole di glucosio nella cellula e quindi ne alterano la concentrazione.

Il trasporto del glucosio attraverso l'insulina è più importante per il tessuto muscolare e grasso, poiché sono insulino-dipendenti. Costituiscono circa il 75% della massa cellulare del corpo e svolgono compiti importanti come la conservazione e il rilascio di energia, movimento, respirazione e altri.

Regolazione del livello di glucosio

L'effetto dell'insulina sui processi metabolici di energia e componenti nutrizionali è piuttosto complesso. L'implementazione della maggior parte degli effetti di esso dipende dalla capacità dell'insulina di influenzare l'attività di determinati enzimi. L'insulina è l'unico ormone che regola i livelli di zucchero nel sangue. Questa è la sua funzione di base. È prodotto da:

  • Attivare il lavoro degli enzimi che supportano la glicolisi (ossidazione delle molecole di glucosio per produrre due molecole di acido piruvico da esso);
  • Soppressione della glicogenesi: produzione di glucosio e altri componenti nelle cellule del fegato;
  • Aumento dell'assorbimento delle molecole di zucchero;
  • La stimolazione della produzione di glicogeno è un ormone insulina che accelera la polimerizzazione delle molecole di glucosio a glicogeno da parte delle cellule muscolari e del fegato.

L'azione dell'insulina è dovuta al recettore della proteina. È una proteina di membrana complessa del tipo integrale. La proteina è costruita dalle subunità aeb, che sono formate da una catena polipeptidica. L'insulina si unisce alla particella a, quando combinata, la sua conformazione cambia. A questo punto, la particella b diventa tirosina chinasi attiva. Dopo di ciò, l'intera catena di reazioni inizia con l'attivazione di diversi enzimi.

Gli scienziati non hanno studiato completamente il processo di interazione tra insulina e recettore. E 'noto che diacilgliceroli e inositolo trisfosfato, che attivano la proteina chinasi C, sono sintetizzati nel periodo intermedio.Queste sostanze stimolano l'incorporazione di vescicole citoplasmatiche con la proteina di trasferimento dello zucchero nella membrana nella membrana. A causa dell'aumento dei portatori di glucosio libero, più cellule entrano nella cellula.

Come si può capire, la regolazione del livello di glucosio è un processo multi-step e tecnicamente complesso. È influenzato dal lavoro coordinato di tutto l'organismo e da molti altri fattori. La regolazione ormonale è una delle più importanti in questo equilibrio dinamico. Normalmente, il livello di zucchero deve essere compreso tra 2,6 e 8,4 mmol / litro di sangue. Anche gli ormoni della crescita, il glucagone e l'adrenalina partecipano al mantenimento di questo livello (oltre agli ormoni ipoglicemici). Sono correlati agli ormoni iperglicemici.

Queste sostanze stimolano il rilascio di zucchero dalla fornitura cellulare. Stress ormoni e adrenalina, tra cui inibire il rilascio di insulina nel sangue. In questo modo viene mantenuto un equilibrio ottimale.

Altre funzioni insuliniche

Oltre alla regolazione del glucosio, l'insulina ha un numero di effetti anabolici e anti-catabolici;

  • Rafforzare la digeribilità dei composti amminoacidici nelle cellule (in particolare valina e leucina);
  • Catalizzare la replicazione del DNA e la biosintesi delle proteine;
  • Accelerazione del trasporto cellulare degli ioni Mg, K, Ph;
  • Catalizzando la produzione di acidi grassi e la loro esterificazione (nei tessuti grassi ed epatici, i composti dell'insulina aiutano il glucosio a mobilitarsi nei grassi o a trasformarsi in trigliceridi).
  • Ridurre l'intensità della lipolisi - il processo di ricezione delle molecole di acido grasso nel sangue;
  • Soppressione dell'idrolisi proteica - disidratazione dei composti proteici.

Gli effetti anabolici aiutano ad accelerare la creazione e il rinnovo di alcune cellule, tessuti o strutture muscolari. Grazie a loro, viene mantenuta la quantità di massa muscolare nel corpo umano, il bilancio energetico è controllato. L'effetto anti-catabolico è diretto all'inibizione della disgregazione proteica e dell'intasamento del sangue. Influisce anche sulla crescita dei muscoli e del grasso corporeo%.

Cosa succede al corpo se non c'è insulina

Innanzitutto, il trasporto del glucosio è disturbato. In assenza di insulina, non c'è attivazione di proteine ​​che trasportano zucchero. Di conseguenza, le molecole di glucosio rimangono nel sangue. Vi è un impatto negativo bilaterale su:

  1. Condizione del sangue A causa di una quantità eccessiva di zucchero, inizia a addensarsi. Di conseguenza, i coaguli di sangue possono formarsi, bloccano il flusso sanguigno, i nutrienti e l'ossigeno non cadono in tutte le strutture del corpo. Inizia il digiuno e la successiva morte di cellule e tessuti. La trombosi può portare a malattie gravi come le vene varicose (in diverse parti del corpo), la leucemia e altre gravi patologie. In alcuni casi, i coaguli di sangue possono creare tanta pressione all'interno della nave che quest'ultima viene rotta.
  2. Processi di scambio nella cella. Il glucosio è la principale fonte di energia per il corpo. Se non è abbastanza, tutti i processi intracellulari iniziano a rallentare. Quindi, la cellula inizia a degradare, non è aggiornata, non cresce. Inoltre, il glucosio cessa di trasformarsi in una riserva di energia, e in caso di mancanza di energia, non sarà grasso che consuma grasso ma tessuto muscolare. Una persona inizierà a perdere rapidamente peso, diventare debole e distrofica.

In secondo luogo, il processo di anabolismo sarà disturbato. Gli amminoacidi nel corpo inizieranno a digerire peggio e a causa della loro mancanza non ci sarà alcun trampolino di lancio per la sintesi proteica e la replicazione del DNA. Gli ioni di diversi elementi cominceranno a penetrare nelle cellule in quantità insufficienti, a causa della quale il metabolismo energetico diventa opaco. Soprattutto influenzerà negativamente lo stato delle cellule muscolari. Il grasso nel corpo sarà gravemente diviso, quindi una persona aumenterà di peso.

Questi processi a livello cellulare influiscono quasi immediatamente sulle condizioni generali del corpo. Diventa più difficile per una persona svolgere compiti quotidiani, sente mal di testa e vertigini, nausea e può perdere conoscenza. Con una forte perdita di peso, sente la fame animale.

La mancanza di insulina può causare gravi malattie.

Quali malattie causano squilibrio di insulina

La malattia più comune associata a livelli insufficienti di insulina è il diabete. È diviso in due tipi:

  1. Insulina. La causa diventa una disfunzione del pancreas, produce troppo poca insulina o non la produce affatto. Nel corpo, iniziano i processi già descritti. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 ricevono l'assunzione di insulina dall'esterno. Questo viene fatto attraverso speciali farmaci contenenti insulina. Possono essere insuline animali o natura sintetica. Tutti questi strumenti sono presentati sotto forma di soluzioni per iniezioni. Molto spesso, le iniezioni vengono inserite nell'addome, nella spalla, nelle scapole o nella parte anteriore delle cosce.
  2. Non-insulina. Questo tipo di diabete è caratterizzato dal fatto che il pancreas sintetizza abbastanza insulina ei tessuti sono resistenti a questa sostanza. Perdono la loro sensibilità all'insulina, a seguito della quale il paziente presenta iperglicemia cronica. In una tale situazione, la regolazione del livello di zucchero è controllata dalla nutrizione. Il consumo di carboidrati diminuisce e l'indice glicemico di tutti gli alimenti consumati viene preso in considerazione. Al paziente è permesso di mangiare cibi solo con carboidrati lenti.

Ci sono altre patologie in cui viene diagnosticato uno squilibrio insulinico naturale:

  • Malattie epatiche (epatite di tutti i tipi, cirrosi e altre);
  • Sindrome di Cushing (un eccesso cronico di ormoni prodotto dalla corteccia surrenale);
  • Sovrappeso (compresi vari gradi di obesità);
  • Insulinoma (un tumore che involontariamente getta insulina extra nel sangue);
  • Miotonia (una malattia neuromuscolare complessa in cui si verificano movimenti involontari e spasmi muscolari);
  • Eccesso di ormone della crescita;
  • Insulino-resistenza;
  • Perturbazione del funzionamento della ghiandola pituitaria;
  • Tumori nella regione surrenale (sintesi interrotta di adrenalina, che regola il livello di zucchero);
  • Altre malattie del pancreas (tumori, pancreatite, processi infiammatori, malattie ereditarie, ecc.).

L'esaurimento fisico e mentale può anche causare una violazione della concentrazione di insulina. Tali fenomeni sono giustificati dal fatto che durante queste condizioni il corpo spende molte riserve per ripristinare l'omeostasi. La stessa ragione può essere uno stile di vita passivo, varie malattie croniche e infettive. Nei casi avanzati associati al funzionamento scorretto dell'insulina, una persona può sperimentare shock da insulina o sindrome di Somoggia (sovradosaggio di insulina cronica).

La terapia di queste patologie è finalizzata a stabilizzare il livello di insulina. Il più delle volte, i medici prescrivono farmaci con insulina animale o artificiale. Se la condizione patologica è stata causata da un eccessivo apporto di zucchero nel corpo, viene prescritta una dieta speciale. In alcuni casi viene prescritta la terapia ormonale. Se a un paziente sono stati diagnosticati fibromi, il paziente viene indirizzato per un intervento chirurgico e un ciclo di chemioterapia.

conclusione

L'insulina è un ormone peptidico a più profili che colpisce sia i processi cellulari che quelli generalizzati. Il suo compito principale è la regolazione del bilancio dei carboidrati. Controlla anche l'energia e il metabolismo dei materiali in diverse strutture del corpo. La sua mancanza è irta di violazione di tutti questi processi.

Lo squilibrio di insulina può causare diabete e una serie di altre patologie pericolose. Alcuni di loro non possono essere trattati e stare con una persona per tutta la vita. Grave carenza e eccesso di questa sostanza in alcuni casi può essere fatale.

Struttura e funzione dell'insulina

1. Funzioni biologiche dell'insulina

L'insulina è un ormone polipeptidico che svolge un ruolo chiave nell'integrazione dell'uso di sostanze combustibili. La caratteristica generale della funzione dell'insulina è che nei muscoli, nel fegato e nel tessuto adiposo aumenta l'anabolico e inibisce i processi catabolici. In particolare, l'insulina aumenta la velocità di sintesi di glicogeno, acidi grassi, proteine ​​e stimola anche la glicolisi. È importante stimolare la penetrazione del glucosio, un certo numero di altri zuccheri e anche amminoacidi nelle cellule muscolari e nel tessuto adiposo. Promuovendo l'ingresso del glucosio in queste cellule, l'ormone riduce il suo contenuto nel sangue (il cosiddetto effetto ipoglicemico). L'insulina inibisce i processi catabolici come la scissione del glicogeno e del grasso neutro [1]. Inoltre inibisce la glicogenesi riducendo il livello di attività enzimatica del piruvato carbossilasi e del fruttosio-1,6-bisfosfatasi. È stato anche dimostrato che l'insulina aumenta l'attività di piruvato deidrogenasi, acetil CoA carbossilasi e glicerolo fosfato acetiltransferasi [2]. L'azione dell'insulina è per molti versi l'opposto dell'azione di adrenalina e glucagone [1]. Il più potente neurotrasmettitore che stimola la secrezione di insulina da parte delle cellule B è l'acetilcolina, rilasciata dalle terminazioni del nervo vago. La secrezione avvia il legame sulla superficie cellulare dell'acetilcolina o carbamilcolina con i recettori colinergici muscarinici, che sono collegati tramite le proteine ​​G alla fosfolipasi C, che genera Ca2 + dal fosfatidilinositolo-4,5-bis-fosfato, che mobilizza Ca2 + dai pool intracellulari e diacilglicerolo; quest'ultimo funziona come attivatore della proteina chinasi C. Gli autori [3] hanno anche scoperto che il cibo dopo la stimolazione della trasformazione metabolica indirettamente trasmette un segnale alle cellule b, che aumenta nettamente la sensibilità all'apparato di secrezione di Ca2 + e, apparentemente, associato all'attivazione delle protein chinasi.

2. Ormoni del pancreas.

È già stato notato sopra che nel corpo umano l'insulina viene sintetizzata nelle cellule B delle isole pancreatiche di Langerhans. Il pancreas, infatti, è costituito da due organi diversi, uniti in un'unica struttura morfologica. La maggior parte delle cellule del pancreas svolge una funzione esocrina, secernendo nel lume del duodeno gli enzimi e gli ioni necessari per i processi digestivi. La ghiandola endocrina comprende 1 - 2 milioni di isole di Langerhans, che rappresentano l'1-2% della massa totale del pancreas. L'apparato delle isole pancreatiche secerne almeno quattro ormoni: insulina, glucagone, somatostatina e polipeptide pancreatico. Inoltre, ogni tipo di cellula è responsabile della sintesi di un solo tipo di ormone (vedi tabella 1).

Questi ormoni vengono rilasciati nella vena pancreatica, che scorre nella vena porta, che è molto importante perché il fegato funge da bersaglio principale per l'insulina e il glucagone. Il ruolo principale di questi due ormoni è ridotto alla regolazione del metabolismo dei carboidrati, ma influenzano molti altri processi. La somatostatina è stata identificata per la prima volta nell'ipotalamo come un ormone che sopprime la secrezione dell'ormone della crescita. Tuttavia, nel pancreas la sua concentrazione è maggiore che nell'ipotalamo. Questo ormone è anche coinvolto nella regolazione locale della secrezione di insulina e glucagone. Il polipeptide pancreatico influisce sulla secrezione gastrointestinale.

3. Storia della scoperta

Nel 1889, Mering e Minkowski, rimuovendo il pancreas, ricevettero diabete sperimentale in un cane con sviluppo di glicosuria, acetonuria, iperglicemia, crescente debolezza e grave esaurimento, che portò alla morte dell'animale. Nel 1892, Minckowski, ripiantando il pancreas del cane sotto la pelle, ritardò lo sviluppo del diabete, i cui sintomi comparvero rapidamente dopo la rimozione dell'innesto. LV Shabad (1889) ha ricevuto una forma lieve di diabete in un cane dopo la parziale rimozione del pancreas, seguita dal caricamento dell'animale con zucchero. Inoltre, il suggerimento di una stretta connessione tra gli isolotti di Langerhans e il diabete fu espresso da de Meyer nel 1909 e Sharpay-Schaffer nel 1917, ma solo nel 1921 a Toronto, Banting e Best lo dimostrarono. Estraendo il tessuto pancreatico del vitello appena nato con etanolo, hanno identificato un determinato fattore e, dopo aver introdotto la preparazione risultante in un cane depancreatizzato (con un pancreas rimosso) con segni clinici di diabete, sono riusciti a normalizzare il suo livello di zucchero nel sangue. Questo fattore, che ha un potente effetto ipoglicemico, era chiamato insulina. È stato presto scoperto che l'insulina contenuta nelle isole del pancreas di bovini e suini è anche attiva nell'uomo. Nel gennaio 1922, l'insulina è stata inizialmente utilizzata per il trattamento di pazienti con diabete. L'insulina bovina e suina può essere facilmente ottenuta in grandi quantità, condizione essenziale per uno studio biochimico di successo. E 'stata l'insulina la prima proteina con attività ormonale dimostrata, la prima proteina ottenuta in forma cristallina (Abel, 1926), la prima proteina in cui è stata stabilita la sequenza di amminoacidi (Sanger et al, 1955), la prima proteina sintetizzata con metodi chimici (Du et al., Zahn; Katsoyanis, 1964). Fu per l'insulina che fu mostrato per la prima volta che una molecola può essere sintetizzata come un precursore più grande (Steiner et al, 1967). Inoltre, l'insulina è stata la prima proteina ottenuta per scopi commerciali utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante. Ma, nonostante tutto questo impressionante "primato", il meccanismo di azione dell'insulina a livello molecolare è meno comprensibile che per la maggior parte degli ormoni.

4. Biosintesi di insulina

La proinsulina è sintetizzata nel reticolo endoplasmatico ruvido delle cellule B delle isole di Langerhans del pancreas come precursore - preproinsulina (peso molecolare 11.500 Da). La sequenza leader, composta da 23 residui di amminoacidi, dirige la molecola precursore all'apparato di Golgi e vi è scissa. Come risultato, si forma una molecola di proinsulina (peso molecolare 9000 Da), adottando la conformazione necessaria per la corretta formazione di ponti disolfuro. Quindi, la proinsulina viene scissa in insulina, peptide C e due dipeptidi (coppie cationiche riconosciute dall'enzima tripsino-simile) e depositati nei granuli secretori. Inoltre, il contenuto di questi granuli viene secreto nella vena epatica. Le normali cellule b secernono, oltre all'insulina, una quantità equimolare di peptide C e, secondo i dati pubblicati [2, 3], dal 2 al 3% di proinsulina e suoi derivati ​​(prodotti di proteolisi incompleta di proinsulina). Prima di entrare nel sistema circolatorio periferico, l'insulina e il C-peptide entrano nel fegato, dove il 50% dell'insulina si degrada, mentre il C-peptide non è esposto a nessun effetto.

5. Struttura e alcune proprietà fisico-chimiche dell'insulina.

La molecola di insulina è un polipeptide costituito da due catene (Figura 1): A e B; le catene di insulina sono legate covalentemente da due legami disolfuro A7-B7 e A20-B19. Anche nella molecola di insulina c'è un altro legame disolfuro nella catena A: A6-A11 [4]. La localizzazione di tutti e tre i ponti di disolfuro è costante e le catene A e B in rappresentanti della maggior parte delle specie hanno rispettivamente 21 e 30 residui di amminoacidi. In entrambe le catene in molte posizioni ci sono sostituzioni di amminoacidi che non influenzano l'attività biologica dell'ormone, tuttavia le più comuni sono le sostituzioni nelle posizioni 8, 9 e 10 della catena A (vedere Tabella 2). Da ciò ne consegue che questo sito è molto probabilmente non critico per l'attività biologica dell'insulina.

Fig. 1. Struttura dei legami disolfuro nella molecola di insulina.

D'altra parte, alcune regioni e regioni della molecola sono altamente conservate. Questi includono:

1. posizioni di tre ponti di disolfuro;

2. residui idrofobi nella porzione C-terminale della catena B;

3. Parti C e N-terminali della catena A. L'uso di modificazioni chimiche e sostituzioni di singoli residui di amminoacidi in queste aree ha aiutato a identificare la struttura del centro attivo dell'insulina. Una regione idrofobica situata al C-terminale della catena B è anche coinvolta nella dimerizzazione dell'insulina.

Lo zinco, la cui concentrazione nelle cellule B degli isolotti di Langerhans raggiunge valori elevati, forma complessi con insulina e proinsulina. Le insuline di tutti i vertebrati formano dimeri usando legami idrogeno tra i gruppi peptidici di residui B24 e B26 di due monomeri, che a concentrazioni elevate, a loro volta, vengono riorganizzati in esameri contenenti ciascuno due atomi di zinco. La presenza di una struttura così altamente ordinata ha notevolmente facilitato lo studio della struttura cristallina dell'insulina. A concentrazioni fisiologiche, l'insulina è in forma monomerica.

Durante la riduzione dei legami disolfuro e la loro successiva ossidazione, la struttura terziaria non viene praticamente ripristinata (resa molto bassa) [1]. Ciò è dovuto alla presenza del pro-ormone - proinsulina, la cui catena polipeptidica comprende una sequenza di 30-35 amminoacidi, che è assente in insulina. Questo è un peptide legante (C-peptide dal legame inglese - legante); che si trova tra l'estremità carbossilica della catena B e l'estremità N della catena A dell'insulina futura. Come previsto, la proinsulina ha la capacità di formare legami adeguatamente disolfuro dopo il trattamento con agenti riducenti e successiva reossidazione. Dopo la chiusura dei ponti disolfuro, che stabilizzano la molecola di proinsulina nel suo complesso, una speciale proteinasi tipo-tipo taglia il peptide C [5]. I punti di azione di questa proteinasi sono predeterminati da due fattori: la struttura spaziale della proinsulina e la presenza di due segnali nella sua catena polipeptidica - due coppie di aminoacidi cationici, disposti in sequenza come segue: Catena B - Arg Arg - C-peptide - Lys Arg - Una catena

L'elaborazione della proteinasi simile alla tripsina come un tale precursore riconosce coppie di amminoacidi con gruppi laterali cationici come Arg-Arg e Lys-Arg e scinde il legame peptidico al C-terminale di tali coppie. Come risultato, un P-peptide sarà formato insieme con una sequenza Lys-Arg al terminale C e collegati da ponti disolfuro delle catene A e B. E al C-terminale della catena B ci saranno due residui di arginina, la cui scissione è lo stadio finale per ottenere la forma ormonale attiva. Questo processo viene eseguito da una carbossipeptidasi metallo-dipendente specializzata (ad esempio, carbossipeptidasi B) [5].

6. Valore biomedico dell'insulina.

L'insulina in molti modi può servire come modello per gli ormoni peptidici. Fu il primo degli ormoni di questo gruppo ad essere ottenuto in forma purificata, cristallizzato e sintetizzato chimicamente e con metodi di ingegneria genetica. Lo studio delle modalità della sua biosintesi portò alla creazione del concetto di propeptidi. Questo è tanto più importante perché l'insulina è di fondamentale importanza come farmaco, poiché oltre il 5% della popolazione dei paesi sviluppati soffre di diabete mellito insulino-dipendente (diabete di tipo I) e circa lo stesso numero di persone ha una predisposizione alla malattia.

Come già osservato, il diabete mellito insulino-dipendente si basa sul deficit insulinico associato sia alla sua assenza (alterata nella sintesi di precursori o modificazioni post-traduzionali), sia alla resistenza ai suoi effetti (ad esempio, l'insulino-resistenza di tipo A, manifestata in modificazioni geneticamente determinate nella struttura del recettore dell'insulina portando a una violazione del legame delle cellule ormonali). Ogni anno aumenta il numero di pazienti che necessitano di iniezioni regolari di insulina esogena. A questo proposito, è necessario produrre questo ormone in quantità sufficiente. Il prossimo articolo di questa serie sarà dedicato ai metodi di produzione biotecnologica dell'insulina umana.

L'autore dell'articolo: Voyushin K. E.

L'insulina è l'ormone più giovane.

struttura

L'insulina è una proteina costituita da due catene peptidiche A (21 aminoacidi) e B (30 amminoacidi) collegate da ponti disolfuro. In totale, 51 aminoacidi sono presenti nell'insulina umana matura e il suo peso molecolare è 5,7 kDa.

sintesi

L'insulina è sintetizzata nelle cellule β del pancreas sotto forma di preproinsulina, al terminale N di cui è la sequenza terminale 23-amminoacido segnale, che funge da conduttore per l'intera molecola nella cavità del reticolo endoplasmatico. Qui, la sequenza terminale viene immediatamente eliminata e la proinsulina viene trasportata all'apparato di Golgi. In questa fase, la catena A, la catena B e il peptide C sono presenti nella molecola di proinsulina (la connessione è la connessione). Nell'apparato di Golgi, la proinsulina è confezionata in granuli secretori insieme agli enzimi necessari per la "maturazione" dell'ormone. Mentre i granuli si spostano verso la membrana plasmatica, si formano ponti disolfuro, il legante del peptide C (31 amminoacidi) viene tagliato e si forma la molecola finale di insulina. Nei granuli finiti, l'insulina si trova in uno stato cristallino sotto forma di un esamero formato con la partecipazione di due ioni Zn 2+.

Schema di sintesi dell'insulina

Regolazione della sintesi e della secrezione

La secrezione di insulina si verifica continuamente e circa il 50% dell'insulina rilasciata dalle cellule beta non è in alcun modo associata all'assunzione di cibo o ad altre influenze. Durante il giorno, il pancreas rilascia circa 1/5 delle riserve di insulina in esso contenute.

Il principale stimolatore della secrezione di insulina è un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue superiore a 5,5 mmol / l, la massima secrezione raggiunge 17-28 mmol / l. Una caratteristica speciale di questa stimolazione è un aumento bifasico della secrezione di insulina:

  • La prima fase dura 5-10 minuti e la concentrazione ormonale può aumentare di 10 volte, dopo di che la sua quantità diminuisce,
  • La seconda fase inizia circa 15 minuti dopo l'insorgenza dell'iperglicemia e continua per tutto il periodo, portando ad un aumento del livello dell'ormone di 15-25 volte.

Più a lungo rimane la concentrazione ematica di glucosio, maggiore è il numero di cellule beta collegato alla secrezione di insulina.

L'induzione della sintesi di insulina si verifica dal momento in cui il glucosio entra nella cellula alla traduzione dell'mRNA dell'insulina. È regolato da un aumento della trascrizione del gene dell'insulina, un aumento della stabilità dell'mRNA dell'insulina e un aumento della traduzione dell'mRNA dell'insulina.

Attivazione della secrezione di insulina

1. Dopo la penetrazione del glucosio nelle cellule beta (tramite GluT-1 e GluT-2), è fosforilato da esochinasi IV (glucochinasi, ha una bassa affinità per il glucosio),

2. Successivamente, il glucosio viene ossidato da aerobi, mentre la velocità di ossidazione del glucosio dipende linearmente dalla sua quantità,

3. Di conseguenza, viene accumulato ATP, la cui quantità dipende anche direttamente dalla concentrazione di glucosio nel sangue,

4. L'accumulo di ATP stimola la chiusura dei canali ionici K +, che porta alla depolarizzazione della membrana,

5. La depolarizzazione della membrana porta all'apertura di canali Ca 2+ dipendenti dal potenziale e all'afflusso di ioni Ca 2+ nella cellula,

6. Gli ioni Ca 2+ in entrata attivano la fosfolipasi C e attivano il meccanismo di trasporto del segnale fosfolipide calcio con la formazione di DAG e inositolo-trifosfato (SE3)

7. L'aspetto di IF3 nel citosol apre canali di Ca 2+ nel reticolo endoplasmatico, che accelera l'accumulo di ioni Ca 2+ nel citosol,

8. Un forte aumento della concentrazione di ioni Ca 2+ nella cellula porta al trasferimento dei granuli secretori alla membrana plasmatica, alla loro fusione con essa e all'esocitosi di cristalli di insulina maturi verso l'esterno,

9. Successivamente, il decadimento dei cristalli, la separazione degli ioni Zn 2+ e il rilascio di molecole di insulina attive nel sangue.

Schema di regolazione intracellulare della sintesi di insulina con la partecipazione di glucosio

Il meccanismo di guida descritto può essere regolato in una direzione o nell'altra sotto l'influenza di numerosi altri fattori, quali amminoacidi, acidi grassi, ormoni gastrointestinali e altri ormoni, regolazione nervosa.

Degli amminoacidi, lisina e arginina influenzano in modo significativo la secrezione dell'ormone. Ma da soli, quasi non stimolano la secrezione, il loro effetto dipende dalla presenza di iperglicemia, vale a dire gli amminoacidi potenziano solo l'azione del glucosio.

Gli acidi grassi liberi sono anche fattori che stimolano la secrezione di insulina, ma anche solo in presenza di glucosio. Quando l'ipoglicemia hanno l'effetto opposto, sopprimono l'espressione del gene dell'insulina.

Logico è la sensibilità positiva della secrezione di insulina all'azione degli ormoni del tratto gastrointestinale - incretine (enteroglucagone e polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente), colecistochinina, secretina, gastrina, polipeptide inibitorio gastrico.

Aumentando la secrezione di insulina con esposizione prolungata all'ormone somatotropico, ACTH e glucocorticoidi, estrogeni, progestinici è clinicamente importante e in una certa misura pericoloso. Ciò aumenta il rischio di esaurimento delle cellule beta, una diminuzione della sintesi di insulina e l'insorgenza di diabete mellito insulino-dipendente. Questo può essere osservato quando si utilizzano questi ormoni in terapia o patologie associate alla loro iperfunzione.

La regolazione nervosa delle cellule beta pancreatiche include la regolazione adrenergica e colinergica. Qualsiasi stress (sforzo emotivo e / o fisico, ipossia, ipotermia, lesioni, ustioni) aumenta l'attività del sistema nervoso simpatico e inibisce la secrezione di insulina a causa dell'attivazione di α2-recettori adrenergici. D'altra parte, la stimolazione β2-l'adrenorecettore porta ad un aumento della secrezione.

La secrezione di insulina è anche controllata da n.vagus, che a sua volta è controllato dall'ipotalamo, che è sensibile alla concentrazione di glucosio nel sangue.

bersaglio

Tutti i tessuti che hanno recettori per questo possono essere classificati come organi bersaglio di insulina. I recettori dell'insulina si trovano in quasi tutte le cellule eccetto le cellule nervose, ma in quantità diverse. Le cellule nervose non hanno recettori dell'insulina, perché semplicemente non penetra la barriera emato-encefalica.

Il recettore dell'insulina è una glicoproteina costruita da due dimeri, ognuno dei quali è costituito da subunità α- e β, (αβ)2. Entrambe le subunità sono codificate dallo stesso gene del cromosoma 19 e sono formate come risultato della proteolisi parziale di un singolo precursore. L'emivita del recettore è di 7-12 ore.

Quando l'insulina si lega al recettore, la conformazione del recettore cambia e si legano l'un l'altro, formando microaggregati.

Il legame dell'insulina al recettore avvia una cascata enzimatica di reazioni di fosforilazione. Prima di tutto, residui di tirosina autofosforilati nel dominio intracellulare del recettore stesso. Questo attiva il recettore e porta alla fosforilazione dei residui di serina su una speciale proteina chiamata substrato del recettore dell'insulina (SIR, o più spesso l'IRS dal substrato del recettore dell'insulina inglese). Esistono quattro tipi di IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Inoltre, i substrati del recettore dell'insulina includono le proteine ​​Grb-1 e Shc, che differiscono dall'IRS nella sequenza aminoacidica.

Due meccanismi per la realizzazione degli effetti dell'insulina

Ulteriori eventi sono divisi in due aree:

1. I processi associati all'attivazione di phosphoinositol-3-kinases - controllano principalmente le reazioni metaboliche del metabolismo di proteine, carboidrati e lipidi (effetti rapidi e molto rapidi dell'insulina). Ciò include anche i processi che regolano l'attività dei trasportatori di glucosio e l'assorbimento del glucosio.

2. Reazioni associate all'attività degli enzimi MAP chinasi - in generale, controllano l'attività della cromatina (effetti lenti e molto lenti dell'insulina).

Tuttavia, tale suddivisione è condizionata, poiché nella cella sono presenti enzimi sensibili all'attivazione di entrambi i percorsi a cascata.

Reazioni associate all'attività del fosfatidilinositolo-3-chinasi

Dopo l'attivazione, la proteina IRS e un numero di proteine ​​ausiliarie contribuiscono alla fissazione dell'enzima eterodimero fosfoinositolo-3-chinasi contenente p85 regolatorio (il nome deriva dalla proteina MM di 85 kDa) e la subunità catalitica p110 sulla membrana. Questa fosforilazione della membrana fosforila membrana fosfatidil inositolo fosfato in terza posizione al fosfatidil inositolo-3,4-difosfato (PIP2) e prima del fosfatidilinositolo-3,4,5-trifosfato (PIP3). Considerato un pip3 può agire come un'ancora di membrana per altri elementi quando agisce l'insulina.

L'effetto della fosfatidilinositol-3-chinasi sul fosfatidilinositolo-4,5-difosfato

Dopo la formazione di questi fosfolipidi, viene attivata la protein chinasi PDK1 (3-fosfoinositide dipendente dalla protein chinasi-1) che, insieme alla chinasi della proteina del DNA (DNA-PK), due volte fosforila la protein chinasi B (spesso chiamata anche AKT1, inglese RAC-alfa serina / treonina-proteina chinasi), che è collegato alla membrana tramite PIP3.

La fosforilazione attiva la proteina chinasi B (AKT1), lascia la membrana e si sposta nel citoplasma e nel nucleo cellulare, dove fosforila numerose proteine ​​bersaglio (più di 100 pezzi), che forniscono un'ulteriore risposta cellulare:

Meccanismo fosfoinositolo-3-chinasi dell'azione dell'insulina
  • in particolare, è l'azione della proteina chinasi B (AKT1) che porta al movimento dei trasportatori di glucosio GluT-4 sulla membrana cellulare e all'assorbimento del glucosio da parte di miociti e adipociti.
  • inoltre, per esempio, la proteina attiva chinasi B (AKT1) fosforila e attiva la fosfodiesterasi (PDE), che idrolizza il cAMP in AMP, con il risultato che la concentrazione di cAMP nelle cellule bersaglio diminuisce. Poiché con la partecipazione di cAMP, viene attivata la protein chinasi A, che stimola la TAG-lipasi e la glicogeno fosforilasi, come risultato dell'insulina negli adipociti, la lipolisi viene soppressa e nel fegato la glicogenolisi viene interrotta.
Reazioni di attivazione della fosfodiesterasi
  • Un altro esempio è l'azione della proteina chinasi B (AKT) sulla glicogeno sintasi chinasi. La fosforilazione di questa chinasi la inattiva. Di conseguenza, non è in grado di agire su glicogeno sintasi, fosforile e inattivarlo. Pertanto, l'effetto dell'insulina porta alla ritenzione di glicogeno sintasi in una forma attiva e alla sintesi di glicogeno.

Reazioni associate all'attivazione della via della chinasi MAP

All'inizio di questa via, entra in gioco un altro substrato del recettore dell'insulina: la proteina Shc (Src (contenente il dominio omologo 2 contenente la proteina 1), che si lega al recettore insulinico attivato (autofosforilato). Inoltre, la proteina Shc interagisce con la proteina Grb (la proteina legata al recettore del fattore di crescita) e la costringe a unirsi al recettore.

Anche nella membrana è presente costantemente la proteina Ras, che si trova in uno stato calmo associato al PIL. Nelle vicinanze della proteina Ras ci sono proteine ​​"ausiliarie" - GEF (fattore di scambio GTF in inglese) e SOS (figlio di sette senza cervello) e proteine ​​GAP (fattore di attivazione di GTPase).

La formazione del complesso proteico Shc-Grb attiva il gruppo GEF-SOS-GAP e porta alla sostituzione del PIL mediante GTP nella proteina Ras, che causa la sua attivazione (il complesso Ras-GTP) e la trasmissione del segnale alla chinasi di proteina Raf-1.

Quando attiva la proteina chinasi Raf-1, si lega alla membrana plasmatica, fosforila addizionali chinasi su residui di tirosina, serina e treonina e interagisce anche con il recettore dell'insulina.

Successivamente, attivati ​​Raf-1 fosforila (attiva) MAPK-K, una proteina chinasi di MAPK (chinasi di proteina attivata dal mitogeno inglese, chiamato anche MEK, inglese MAPK / ERK chinasi), che a sua volta fosforila l'enzima MAPK (MAP chinasi, oppure ERK, ing. chinasi segnale-regolata extracellulare).

1. Dopo l'attivazione della MAP-chinasi, direttamente o attraverso ulteriori chinasi, fosforila le proteine ​​del citoplasma, cambiando la loro attività, ad esempio:

  • l'attivazione della fosfolipasi A2 porta alla rimozione dell'acido arachidonico dai fosfolipidi, che viene poi convertito in eicosanoidi,
  • l'attivazione della ribosomiale chinasi innesca il processo di traduzione delle proteine,
  • l'attivazione delle fosfatasi proteiche porta alla defosforilazione di molti enzimi.

2. Un effetto su larga scala è il trasferimento del segnale di insulina al nucleo. MAP chinasi indipendentemente fosforila e quindi attiva un numero di fattori di trascrizione, garantendo la lettura di alcuni geni importanti per la divisione, differenziazione e altre risposte cellulari.

Percorso dipendente dalla MAP per gli effetti dell'insulina

Una delle proteine ​​associate a questo meccanismo è il fattore di trascrizione CREB (proteina di legame degli elementi di risposta CAMP). Nello stato inattivo, il fattore è defosforilato e non influenza la trascrizione. Sotto l'azione di attivare i segnali, il fattore si lega a certe sequenze CRE-DNA (elementi di risposta CAMP), rafforzando o indebolendo la lettura di informazioni dal DNA e la sua attuazione. Oltre alla via MAP-chinasi, il fattore è sensibile alle vie di segnalazione associate alla protein chinasi A e alla calcio-calmodulina.

La velocità degli effetti dell'insulina

Gli effetti biologici dell'insulina sono divisi per il tasso di sviluppo:

Effetti molto veloci (secondi)

Questi effetti sono associati ai cambiamenti nei trasporti transmembrana:

1. Attivazione di Na + / K + -ATPasi, che causa il rilascio di ioni Na + e l'ingresso di ioni K + nella cellula, che porta all'iperpolarizzazione delle membrane delle cellule insulino-sensibili (eccetto gli epatociti).

2. Attivazione dello scambiatore Na + / H + sulla membrana citoplasmatica di molte cellule e l'uscita dalla cellula degli ioni H + in cambio di ioni Na +. Questo effetto è importante nella patogenesi dell'ipertensione nel diabete mellito di tipo 2.

3. Inibizione della membrana Ca 2+ -ATPasi porta a un ritardo degli ioni Ca 2+ nel citosol della cellula.

4. Esci sulla membrana di miociti e adipociti dei trasportatori di glucosio GluT-4 e un aumento di 20-50 volte il volume del trasporto di glucosio nella cellula.

Effetti rapidi (minuti)

Gli effetti rapidi sono cambiamenti nei tassi di fosforilazione e defosforilazione degli enzimi metabolici e delle proteine ​​regolatrici. Di conseguenza, l'attività aumenta.

  • glicogeno sintasi (stoccaggio del glicogeno),
  • glucochinasi, fosfofuctokinasi e piruvato chinasi (glicolisi),
  • piruvato deidrogenasi (ottenendo acetil-SkoA),
  • HMG-Scoa reduttasi (sintesi del colesterolo),
  • acetil-Sko-carbossilasi (sintesi degli acidi grassi),
  • glucosio-6-fosfato deidrogenasi (via del pentoso fosfato),
  • fosfodiesterasi (cessazione degli effetti di mobilizzare ormoni adrenalina, glucagone, ecc.).

Effetti lenti (da minuti ad ore)

Gli effetti lenti sono il cambiamento nel tasso di trascrizione dei geni delle proteine ​​responsabili del metabolismo, della crescita e della divisione delle cellule, ad esempio:

1. Induzione della sintesi enzimatica

  • glucochinasi e piruvato chinasi (glicolisi),
  • ATP-citrato liasi, acetil-SCA-carbossilasi, acido grasso sintasi, citosolico malato deidrogenasi (sintesi di acidi grassi),
  • glucosio-6-fosfato deidrogenasi (via del pentoso fosfato),

2. Repressione della sintesi dell'mRNA, ad esempio, per la carbossibutasi PEP (gluconeogenesi).

3. Aumenta la fosforilazione sierica della proteina ribosomiale S6, che supporta i processi di traduzione.

Effetti molto lenti (ora al giorno)

Effetti molto lenti realizzano la mitogenesi e la riproduzione cellulare. Ad esempio, questi effetti includono

1. Aumento del fegato della sintesi di somatomedina, dipendente dall'ormone della crescita.

2. Aumentare la crescita cellulare e la proliferazione in sinergia con la somatomedina.

3. Transizione di cellule dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare.

patologia

ipofunzione

Diabete mellito insulino-dipendente e non insulino-dipendente. Per diagnosticare queste patologie in clinica utilizzare attivamente test di stress e determinazione della concentrazione di insulina e C-peptide.

insulina

L'insulina (dal latino Insula - isola) è un ormone peptidico che si forma nelle cellule beta delle isole pancreatiche di Langerhans. Ha un effetto multiforme sul metabolismo in quasi tutti i tessuti. L'effetto principale dell'insulina è ridurre la concentrazione di glucosio nel sangue. Fu inizialmente isolato dagli scienziati canadesi F. Banting e Charles Best (1921-22).

La molecola di insulina è formata da due catene polipeptidiche contenenti 51 residui di amminoacidi: la catena A è costituita da 21 residui di aminoacidi, la catena B è costituita da 30 residui di amminoacidi. Le catene polipeptidiche sono collegate da due ponti disolfuro attraverso i residui di cisteina, il terzo legame disolfuro si trova nella catena A.

La struttura primaria dell'insulina nelle diverse specie varia leggermente, così come la sua importanza nella regolazione del metabolismo dei carboidrati. L'insulina di maiale è la più vicina all'uomo, che differisce da essa con un solo residuo amminoacidico: l'alanina si trova nella posizione 30 della catena B dell'insulina suina e la treonina si trova nell'insulina umana; l'insulina bovina è caratterizzata da tre residui di amminoacidi.

La biosintesi di insulina comporta la formazione di due precursori inattivi, preproinsulina e proinsulina, che vengono convertiti in ormone attivo a seguito di proteolisi sequenziale. La biosintesi della preproinsulina inizia con la formazione di un peptide segnale su polibrosomi associati a ER. Il peptide segnale penetra nel lume dell'ER e dirige l'ingresso di una catena polipeptidica in crescita nel lume dell'ER. Dopo la fine della sintesi di preproinsulina, il peptide segnale, che comprende 24 residui di amminoacidi, viene scisso (Figura 11-24).

La Proinsulina (86 residui di amminoacidi) entra nell'apparato di Golgi, dove, sotto l'azione di specifiche proteasi, viene scisso in diversi siti per formare insulina (51 residui di aminoacidi) e un peptide C costituito da 31 residui di amminoacidi.

Insulina e C-peptide in quantità equimolari sono inclusi nei granuli secretori. Nei granuli, l'insulina si combina con lo zinco per formare dimeri ed esameri. I granuli maturi si fondono con la membrana plasmatica e l'insulina e il C-peptide vengono secreti nel liquido extracellulare a seguito di esocitosi. Dopo la secrezione nel sangue, gli oligomeri dell'insulina si disintegrano. T1 / 2 di insulina nel plasma sanguigno è 3-10 minuti, C-peptide - circa 30 minuti.

Il ruolo biologico - L'insulina aumenta drasticamente la permeabilità delle pareti delle cellule muscolari e adipose al glucosio. Poiché tutti i processi di assimilazione del glucosio si verificano all'interno delle cellule e l'insulina promuove il trasporto del glucosio al loro interno, assicura l'utilizzo del glucosio da parte dell'organismo, la sintesi del glicogeno (riserva di carboidrati) e il suo accumulo nelle fibre muscolari. Aumentando il flusso di glucosio nelle cellule del tessuto adiposo, l'insulina stimola la formazione di grasso nel corpo. Inoltre, l'insulina stimola la sintesi proteica nella cellula, aumentando la permeabilità delle pareti cellulari degli amminoacidi.

Iperglicemia: aumento dei livelli di zucchero nel sangue.

In uno stato di iperglicemia, l'assorbimento di glucosio aumenta sia nel fegato che nei tessuti periferici. Non appena il livello di glucosio sale, il pancreas inizia a produrre insulina.

L'ipoglicemia è una condizione patologica caratterizzata da una diminuzione della glicemia periferica al di sotto della norma (<3,3 ммоль/л при оценке по цельной капиллярной крови, <3,9 ммоль/л — по венозной плазме). Развивается вследствие передозировки сахароснижающих препаратов или избыточной секреции инсулина в организме. Тяжёлая гипогликемия может привести к развитию гипогликемической комы и вызвать гибель человека. Инсулинома — доброкачественная опухоль из бета-клеток поджелудочной железы, вырабатывающая избыточное количество инсулина. Клиническая картина характеризуется эпизодически возникающими гипогликемическими состояниями.

Schema di biosintesi di insulina nelle cellule beta delle isole di Langerhans. ER - reticolo endoplasmatico. 1 - formazione del peptide segnale; 2 - sintesi di preproinsulina; 3 - scissione del peptide segnale; 4 - trasporto di proinsulina sull'apparato di Golgi; 5 - la conversione di proinsulina in insulina e peptide C e l'inclusione di insulina e C-peptide in granuli secretori; 6 - secrezione di insulina e C-peptide.

La struttura dell'insulina umana. A. Struttura dell'insulina primaria. B. Modello della struttura terziaria dell'insulina (monomero): 1 - Catena A; 2 - Catena B; 3 - sito di legame del recettore

Il glucagone è un ormone delle cellule alfa delle isole pancreatiche di Langerhans. Per struttura chimica, il glucagone è un ormone peptidico.

La molecola di glucagone è composta da 29 amminoacidi e ha un peso molecolare di 3485 dalton. Il glucagone fu scoperto nel 1923 da Kimbell e Merlin.

Il luogo principale della sintesi del glucagone sono le cellule α dell'apparato insulare del pancreas. Tuttavia, quantità abbastanza elevate di questo ormone possono anche essere prodotte altrove nel tratto gastrointestinale.

Il glucagone viene sintetizzato sotto forma di un grande precursore, proglucagone (il peso molecolare è circa 9.000). Sono state trovate anche molecole più grandi, ma non è chiaro se siano precursori del glucagone o dei peptidi strettamente correlati. Solo il 30-40% del "glucagone" immunoreattivo nel plasma rappresenta il glucagone pancreatico. Il resto sono molecole più grandi, prive di attività biologica.

Nel plasma, il glucagone è in forma libera. Poiché non si lega alle proteine ​​di trasporto, l'emivita del glucagone è breve (circa 5 minuti).

L'inattivazione di questo ormone avviene nel fegato sotto l'azione di un enzima che, scindendo il legame tra Ser-2 e Gln-3, rimuove due aminoacidi dall'N-terminale. Il fegato è la prima barriera nel percorso del glucagone secreto e, dato che inattiva rapidamente questo ormone, il suo contenuto nel sangue della vena porta è molto più alto che nel sangue periferico.

Il glucagone non ha quasi alcun effetto sul glicogeno dei muscoli scheletrici, apparentemente a causa della quasi completa assenza di recettori glucagonici in essi. Il glucagone provoca un aumento della secrezione di insulina da cellule beta pancreatiche sane e l'inibizione dell'attività insulinica. Questo è apparentemente uno dei meccanismi fisiologici di contrazione causati dall'iperglicemia glucagone.

Il glucagone ha un forte effetto inotropico e cronotropico sul miocardio dovuto all'aumentata formazione di cAMP (cioè ha un effetto simile a quello degli agonisti dei beta-adrenorecettori, ma senza coinvolgere i sistemi β-adrenergici nella realizzazione di questo effetto). Il risultato è un aumento della pressione sanguigna, un aumento della frequenza cardiaca e forza.

In alte concentrazioni, il glucagone provoca una forte azione antispasmodica, rilassamento della muscolatura liscia degli organi interni, in particolare dell'intestino, non mediata dall'adenilato ciclasi.

Glucagon è coinvolto nell'attuazione di reazioni "colpite o gestite", aumentando la disponibilità di substrati energetici (in particolare glucosio, acidi grassi liberi, chetoacidi) per i muscoli scheletrici e aumentando l'apporto di sangue ai muscoli scheletrici, migliorando il lavoro del cuore. Inoltre, il glucagone aumenta la secrezione di catecolamine dal midollo surrenale e aumenta la sensibilità del tessuto alle catecolamine.

Il glucagone è un ormone pancreatico. La sua azione è l'opposto dell'insulina. Nel diabete mellito, l'azione reciproca dell'insulina e del glucagone si manifesta nel fatto che un'insufficiente produzione di insulina è accompagnata da una maggiore produzione di glucagone. È un livello elevato dell'ormone glucagone nel sangue che provoca un aumento del livello di glucosio (iperglicemia). Il meccanismo d'azione del glucagone è chiaramente visto nel trattamento del diabete mellito insulino-dipendente (cioè carenza di insulina). In caso di insufficiente produzione di insulina, il pancreas sviluppa iperglicemia (aumento dei livelli di zucchero nel sangue) e acidosi metabolica (un aumento dell'acidità del corpo), che può essere prevenuta riducendo il livello di glucagone nel sangue. Per fare questo, prescrivere la somatostatina (ormone del pancreas), che sopprime la produzione e il rilascio di glucagone nel sangue. Dopodiché, anche in assenza completa di insulina, il livello di zucchero nel sangue non è molto più alto del normale.

Un aumento significativo del contenuto dell'ormone glucagone nel sangue è un segno di glucagonoma (tumori surrenali). Con il glucagone, l'eccesso di glucagone contribuisce ad aumentare i livelli di zucchero nel sangue e lo sviluppo del diabete mellito.

La struttura primaria della molecola di glucagone è la seguente: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp- PHE-Val-Gln-Trp-Leu- Met-Asn-Thr-COOH

Anatomia umana dell'insulina - informazioni:

Insulina

L'insulina (dal latino Insula - l'isola) è un ormone peptidico che si forma nelle cellule beta delle isole pancreatiche di Langerhans. Ha un effetto multiforme sul metabolismo in quasi tutti i tessuti. L'effetto principale dell'insulina è ridurre la concentrazione di glucosio nel sangue.

L'insulina aumenta la permeabilità al plasma del glucosio, attiva gli enzimi chiave della glicolisi, stimola la formazione di glicogeno nel fegato e muscoli dal glucosio e migliora la sintesi di grassi e proteine. Inoltre, l'insulina inibisce l'attività degli enzimi che abbattono glicogeno e grassi. Cioè, oltre all'effetto anabolico, l'insulina ha anche un effetto anti-catabolico. Insufficienza della secrezione di insulina dovuta alla distruzione delle cellule beta - carenza assoluta di insulina - è un elemento chiave nella patogenesi del diabete mellito di tipo 1. La violazione dell'effetto dell'insulina sul tessuto - deficienza di insulina relativa - occupa un posto importante nello sviluppo del diabete di tipo 2.

Struttura dell'insulina

La molecola di insulina è formata da due catene polipeptidiche contenenti 51 residui di amminoacidi: la catena A è costituita da 21 residui di aminoacidi, la catena B è costituita da 30 residui di amminoacidi. Le catene polipeptidiche sono collegate da due ponti disolfuro attraverso i residui di cisteina, il terzo legame disolfuro si trova nella catena A. La struttura primaria dell'insulina nelle diverse specie varia leggermente, così come la sua importanza nella regolazione del metabolismo dei carboidrati. L'insulina di maiale è la più vicina all'uomo, che differisce da essa con un solo residuo amminoacidico: l'alanina si trova nella posizione 30 della catena B dell'insulina suina e la treonina si trova nell'insulina umana; l'insulina bovina è caratterizzata da tre residui di amminoacidi.

Scoperta e studio dell'insulina

Nel 1869, a Berlino, Paul Langergans, uno studente di 22 anni, studiò la struttura del pancreas con un nuovo microscopio, attirò l'attenzione su cellule precedentemente sconosciute che formavano gruppi che erano equamente distribuiti in tutta la ghiandola. Lo scopo di questi "piccoli mucchi di cellule", in seguito noti come "isolotti di Langerhans", non era chiaro, ma in seguito Eduad Lagus mostrò che in essi si formava un segreto, che ha un ruolo nella regolazione della digestione.

Nel 1889, il fisiologo tedesco Oscar Minkowski per dimostrare che il valore del pancreas nella digestione è artificioso, istituì un esperimento in cui rimosse la ghiandola in un cane sano. Alcuni giorni dopo l'inizio dell'esperimento, l'assistente Minkowski, che stava osservando gli animali da laboratorio, ha attirato l'attenzione sul gran numero di mosche che volavano sopra l'urina di un cane sperimentale. Esaminando l'urina, ha scoperto che il cane espelleva lo zucchero nelle urine. Questa fu la prima osservazione che permise al pancreas di funzionare e il diabete mellito.

Nel 1901, il successivo passo importante fu compiuto, Eugene Opie dimostrò chiaramente che "il diabete... causato dalla distruzione delle isole pancreatiche e si verifica solo quando questi corpi sono parzialmente o completamente distrutti". La connessione tra diabete e pancreas era nota prima, ma prima non era chiaro che il diabete è associato con le isole. Nei due decenni successivi furono fatti diversi tentativi per isolare l'isolotto segreto come potenziale rimedio.

Nel 1906, Georg Ludwig Zuelzer ottenne un certo successo nel ridurre il livello di glucosio nel sangue dei cani sperimentali con estratto di pancreas, ma non poté continuare il suo lavoro. E.L. Scott tra il 1911 e il 1912 all'Università di Chicago usò un estratto acquoso del pancreas e notò "una certa diminuzione della glicosuria", ma non riuscì a convincere il suo capo dell'importanza della sua ricerca, e presto questi esperimenti furono interrotti. Lo stesso effetto fu dimostrato da Israel Kleiner alla Rockefeller University nel 1919, ma il suo lavoro fu interrotto all'inizio della prima guerra mondiale e non riuscì a completarlo. Un lavoro simile dopo gli esperimenti in Francia nel 1921 fu pubblicato dal professore di fisiologia della Scuola di Medicina rumena Nicola Paulesco, e molti, incluso in Romania, lo considerano lo scopritore di insulina. Tuttavia, l'isolamento pratico dell'insulina appartiene a un gruppo di scienziati dell'Università di Toronto.

Nell'ottobre del 1920, Frederic Banting lesse nei lavori di Minkowski che se i cani prevengono il rilascio di succo digestivo dal pancreas, le cellule ghiandolari muoiono presto, e le isole rimangono vive e il diabete non si sviluppa negli animali. Questo fatto interessante gli ha fatto pensare alla possibilità di rilascio di un fattore sconosciuto dalla ghiandola, contribuendo a una diminuzione dei livelli di zucchero nel sangue. Dai suoi appunti: "benda un dotto pancreatico a un cane. Lascia il cane finché l'acino non crolla e rimangono solo le isole. Cerca di isolare il segreto interiore e agire sulla glicosuria... "A Toronto, Banting, incontrò J. Macleod e gli descrisse i suoi pensieri, sperando di ottenere il suo sostegno e ottenere l'attrezzatura necessaria per il lavoro. All'inizio, l'idea di Banting sembrava al professore assurda e persino ridicola. Ma il giovane scienziato riuscì comunque a convincere MacLeod a sostenere il progetto.

E nell'estate del 1921 fornì a Banting un laboratorio universitario e un assistente, il 22enne Charles Best, e gli fornì anche 10 cani. Il loro metodo consisteva nel serrare la legatura attorno al dotto escretore del pancreas, prevenendo la secrezione di succo pancreatico dalla ghiandola, e diverse settimane dopo, quando le cellule escretorie morivano, sopravvivevano migliaia di isole, da cui riuscivano a isolare una proteina che riduceva significativamente lo zucchero nel sangue di cani con un pancreas remoto. All'inizio era chiamato "Ailetin". Ritornato dall'Europa, MacLeod apprezzava l'importanza di tutto il lavoro svolto ai suoi subordinati, ma per essere completamente fiducioso nell'efficacia del metodo, il professore chiedeva che l'esperimento fosse fatto di nuovo con lui. E dopo poche settimane, fu chiaro che anche il secondo tentativo ebbe successo. Tuttavia, l'isolamento e la purificazione di "aletina" dal pancreas dei cani richiedeva molto tempo e un lungo lavoro. Banting ha deciso di cercare di utilizzare come fonte il pancreas dei vitelli, in cui gli enzimi digestivi non sono ancora stati prodotti, ma una quantità sufficiente di insulina è già sintetizzata. Ciò ha notevolmente facilitato il lavoro.

Dopo aver risolto il problema con la fonte di insulina, la purificazione delle proteine ​​era un altro compito importante. Per risolverlo, nel dicembre del 1921 MacLeod attirò un brillante biochimico, James Collip, che alla fine riuscì a sviluppare un metodo efficace per la purificazione dell'insulina. E l'11 gennaio 1922, dopo molte prove di successo con cani, a Leonard Thompson, 14 anni, il diabete, fu somministrata la prima iniezione di insulina nella storia. Tuttavia, la prima esperienza con insulina non ha avuto successo. L'estratto non è stato sufficientemente purificato e questo ha portato allo sviluppo di allergie, così le iniezioni di insulina sono state sospese. Per i successivi 12 giorni, Collip ha lavorato intensamente in laboratorio per migliorare l'estratto. E il 23 gennaio, a Leonard è stata somministrata una seconda dose di insulina. Questa volta, il successo era completo, non solo non c'erano ovvi effetti collaterali, ma anche il paziente smise di progredire nel diabete. Tuttavia, in seguito, Banting e Best non hanno funzionato bene con Collip e presto lo hanno lasciato. Ci sono volute grandi quantità di pura insulina. E prima che venisse trovato un modo efficace per produrre rapidamente insulina, è stato fatto molto lavoro. Un ruolo importante in questo è stato giocato dalla conoscenza di Banting con Eli Lilly, il futuro fondatore della più grande azienda farmaceutica. Per questa scoperta rivoluzionaria, MacLeod e Banting nel 1923 furono insigniti del premio Nobel in Fisiologia e Medicina. All'inizio Banting fu molto indignato che il suo assistente Best non fosse presentato per il premio insieme a lui, e all'inizio rifiutò anche il denaro, ma poi accettò ancora di accettare il premio e condivise solennemente la sua parte con Best. Anche MacLeod è entrato, condividendo il suo premio con Collip. Un brevetto per l'insulina fu venduto all'Università di Toronto per un dollaro, e la produzione di insulina iniziò presto su scala industriale.

Il merito della determinazione della sequenza esatta di amminoacidi che compongono la molecola di insulina (la cosiddetta struttura primaria) appartiene al biologo molecolare britannico Frederick Sanger. L'insulina era la prima proteina per la quale la struttura primaria era completamente definita. Per il suo lavoro nel 1958, è stato insignito del premio Nobel per la chimica. E dopo quasi 40 anni, Dorothy Crowfoot Hodgkin, utilizzando il metodo di diffrazione dei raggi X, ha determinato la struttura spaziale della molecola di insulina. Il suo lavoro è inoltre insignito del premio Nobel.

Formazione e secrezione di insulina Lo stimolo principale per la sintesi e la secrezione di insulina è l'aumento della concentrazione di glucosio nel sangue.

Sintesi dell'insulina nella cellula La sintesi e il rilascio di insulina è un processo complesso che coinvolge diversi passaggi. Inizialmente si forma un precursore inattivo dell'ormone che, dopo una serie di trasformazioni chimiche nel processo di maturazione, si trasforma in una forma attiva. Il gene che codifica la struttura primaria del precursore dell'insulina è localizzato nel braccio corto del cromosoma 11. Sui ribosomi di un reticolo endoplasmatico ruvido, viene sintetizzato un peptide precursore - il cosiddetto. preproinsulina. È una catena polipeptidica costituita da 110 residui di amminoacidi e comprende i seguenti consecutivi: peptide L, peptide B, peptide C e peptide A. Quasi immediatamente dopo la sintesi in EPR, il peptide segnale (L) viene separato da questa molecola - una sequenza di 24 aminoacidi che sono necessari affinché la molecola sintetizzata passi attraverso la membrana lipidica idrofobica EPR. Proinsulina formata, che viene trasportata nel complesso del Golgi, quindi nei serbatoi di cui si verifica la cosiddetta maturazione dell'insulina. La maturazione è la fase più lunga della formazione dell'insulina. Nel processo di maturazione, un peptide C, un frammento di 31 amminoacidi che collega la catena B e la catena A, viene tagliato dalla molecola di proinsulina usando specifiche endopeptidasi. Cioè, la molecola di proinsulina è divisa in insulina e un residuo peptidico biologicamente inerte. Nei granuli secretori, l'insulina si combina con gli ioni di zinco per formare aggregati esamitici cristallini.

Secrezione dell'insulina Le cellule beta delle isole di Langerhans sono sensibili alle variazioni dei livelli di glucosio nel sangue; il loro rilascio di insulina in risposta ad un aumento della concentrazione di glucosio è realizzato dal seguente meccanismo:

  • Il glucosio è liberamente trasportato nelle cellule beta da un apporto proteico speciale GluT 2
  • In una cellula, il glucosio subisce la glicolisi ed è ulteriormente ossidato nel ciclo respiratorio per formare ATP; L'intensità della sintesi di ATP dipende dal livello di glucosio nel sangue.
  • L'ATP regola la chiusura dei canali ionici di potassio, portando alla depolarizzazione della membrana.
  • Depolarizzazione provoca l'apertura di canali di calcio dipendenti dal potenziale, questo porta al flusso di calcio nella cellula.
  • Aumentando il livello di calcio nella cellula si attiva la fosfolipasi C, che scompone uno dei fosfolipidi di membrana - fosfatidilinositolo-4,5-bifosfato - in inositolo-1,4,5-trifosfato e diacilglicerato.
  • L'inositolo trifosfato si lega alle proteine ​​del recettore EPR. Ciò porta al rilascio di calcio intracellulare legato e ad un forte aumento della sua concentrazione.
  • Un aumento significativo della concentrazione di ioni calcio nella cellula porta al rilascio di insulina pre-sintetizzata conservata in granuli secretori. Oltre all'insulina e al peptide C, ci sono ioni di zinco e piccole quantità di proinsulina e forme intermedie in granuli secretori maturi. L'insulina viene rilasciata dalla cellula per esocitosi - un granulo secretivo maturo si avvicina alla membrana plasmatica e si fonde con esso, e il contenuto del granulo viene espulso dalla cellula. Un cambiamento nelle proprietà fisiche del mezzo porta all'eliminazione dello zinco e alla rottura dell'insulina inattiva cristallina in singole molecole, che hanno un'attività biologica.

Regolazione dell'istruzione e della secrezione di insulina

Il principale stimolatore del rilascio di insulina è un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Inoltre, la formazione di insulina e la sua secrezione viene stimolata durante il pasto e non solo glucosio o carboidrati. La secrezione di insulina è potenziata da amminoacidi, in particolare da leucina e arginina, alcuni ormoni del sistema gastroenteropancreatico: colecistochinina, HIP, GLP-1, e anche ormoni come glucagone, ACTH, STH, estrogeni, ecc., Preparazioni di sulfonilurea. Inoltre, la secrezione di insulina aumenta il livello di potassio o di calcio, acidi grassi liberi nel plasma sanguigno. La secrezione di insulina diminuisce sotto l'influenza della somatostatina. Le cellule beta sono anche sotto l'influenza del sistema nervoso autonomo.

  • La parte parasimpatica (desinenze colinergiche del nervo vago) stimola la secrezione di insulina
  • La parte simpatica (attivazione di α2-adrenorecettori) sopprime la secrezione di insulina. Inoltre, la sintesi di insulina è ri-stimolata dai segnali del glucosio e del colin colinergico.

Azione insulinica

In ogni caso, l'insulina colpisce tutti i tipi di metabolismo in tutto il corpo. Tuttavia, in primo luogo, l'azione dell'insulina riguarda lo scambio di carboidrati. L'effetto principale dell'insulina sul metabolismo dei carboidrati è associato ad un aumento del trasporto del glucosio attraverso le membrane cellulari. L'attivazione del recettore dell'insulina innesca il meccanismo intracellulare, che influenza direttamente il flusso di glucosio nella cellula regolando la quantità e il funzionamento delle proteine ​​di membrana che trasferiscono il glucosio nella cellula. Nella massima misura, il trasporto del glucosio in due tipi di tessuti dipende dall'insulina: tessuto muscolare (miociti) e tessuto adiposo (adipociti) - questo è il cosiddetto. tessuti insulino-dipendenti. Insieme a quasi i 2/3 dell'intera massa cellulare del corpo umano, svolgono funzioni importanti nel corpo come movimento, respirazione, circolazione del sangue, ecc. E immagazzinano l'energia rilasciata dal cibo.

Meccanismo di azione dell'insulina

Come altri ormoni, l'insulina agisce attraverso la proteina recettrice. Il recettore dell'insulina è una complessa proteina di membrana cellulare integrale, costituita da 2 subunità (a e b), ciascuna delle quali è formata da due catene polipeptidiche. L'insulina ad alta specificità si lega ed è riconosciuta dalla subunità a-del recettore che, con l'aggiunta di un ormone, cambia la sua conformazione. Ciò porta alla comparsa dell'attività della tirosina chinasi nella subunità b, che innesca una vasta catena di reazioni per l'attivazione degli enzimi, che inizia con l'auto-fosforilazione del recettore.

L'intero complesso di effetti biochimici dell'interazione dell'insulina e del recettore non è ancora del tutto chiaro, ma è noto che nella fase intermedia la formazione di mediatori secondari: diacilgliceroli e inositolo trifosfato, uno dei cui effetti è l'attivazione dell'enzima - proteina chinasi C, con la quale su enzimi e cambiamenti correlati nel metabolismo intracellulare. L'aumento dell'assorbimento di glucosio nella cellula è associato all'effetto attivatore dei mediatori insulinici sull'inclusione di vescicole citoplasmatiche nella membrana cellulare contenente la proteina di trasferimento del glucosio GluT4 Il complesso dell'insulina-recettore dopo la formazione è immerso nel citosol ed è ulteriormente distrutto nei lisosomi. Inoltre, solo il residuo di insulina subisce la degradazione e il recettore rilasciato viene trasportato indietro alla membrana e re-inserito in esso.

Effetti fisiologici dell'insulina L'insulina ha un effetto complesso e multiforme sul metabolismo e sull'energia. Molti degli effetti dell'insulina sono realizzati attraverso la sua capacità di agire sull'attività di un certo numero di enzimi. L'insulina è l'unico ormone che riduce la glicemia, si realizza attraverso:

  • aumento della captazione cellulare di glucosio e altre sostanze;
  • attivazione di enzimi chiave per la glicolisi;
  • un aumento dell'intensità della sintesi del glicogeno - l'insulina forza il glucosio a essere immagazzinato nelle cellule del fegato e dei muscoli polimerizzandolo a glicogeno;
  • diminuzione dell'intensità della gluconeogenesi: diminuisce la formazione di glucosio nel fegato da varie sostanze

Effetti anabolici dell'insulina

  • migliora l'assorbimento cellulare degli amminoacidi (specialmente leucina e valina);
  • migliora il trasporto di ioni di potassio nella cellula, oltre a magnesio e fosfato;
  • migliora la replicazione del DNA e la biosintesi delle proteine;
  • migliora la sintesi degli acidi grassi e la loro successiva esterificazione - nel tessuto adiposo e nel fegato, l'insulina contribuisce alla conversione del glucosio in trigliceridi; con una mancanza di insulina, accade il contrario - mobilizzazione dei grassi.

Effetti anti-catabolici dell'insulina

  • inibisce l'idrolisi proteica - riduce il degrado proteico;
  • riduce la lipolisi - riduce il flusso di acidi grassi nel sangue.

Regolazione della glicemia

Mantenere la concentrazione ottimale di glucosio nel sangue è il risultato di molti fattori, una combinazione di lavoro coordinato di quasi tutti i sistemi corporei. Tuttavia, il ruolo principale nel mantenimento dell'equilibrio dinamico tra i processi di formazione e l'utilizzazione del glucosio appartiene alla regolazione ormonale. In media, il livello di glucosio nel sangue di una persona sana varia da 2,7 a 8,3 mmol / l, tuttavia, immediatamente dopo un pasto, la concentrazione aumenta bruscamente per un breve periodo. Due gruppi di ormoni hanno l'effetto opposto sulla concentrazione di glucosio nel sangue:

  • l'unico ormone ipoglicemico è l'insulina
  • e gli ormoni iperglicemici (come il glucagone, l'ormone della crescita e l'adrenalina), che aumentano il glucosio nel sangue

Quando i livelli di glucosio scendono al di sotto dei valori fisiologici normali, il rilascio di insulina dalle cellule B rallenta (ma normalmente non si ferma mai). Se il livello di glucosio scende a un livello pericoloso, vengono rilasciati i cosiddetti ormoni contrainsulari (iperglicemici) (i più conosciuti sono le cellule α glucagone delle isole pancreatiche), che causano il rilascio di glucosio dalle riserve cellulari al sangue.

L'adrenalina e altri ormoni dello stress inibiscono fortemente la secrezione di insulina nel sangue. L'accuratezza e l'efficienza di questo complesso meccanismo sono una condizione indispensabile per il normale funzionamento dell'intero organismo, la salute. La glicemia elevata prolungata (iperglicemia) è il sintomo principale e il fattore dannoso del diabete. L'ipoglicemia - abbassare la glicemia - spesso ha conseguenze ancora più gravi. Pertanto, un calo estremo dei livelli di glucosio può essere irto di sviluppo di coma ipoglicemico e morte.

iperglicemia

Iperglicemia: aumento dei livelli di zucchero nel sangue. In uno stato di iperglicemia, l'assorbimento di glucosio aumenta sia nel fegato che nei tessuti periferici. Non appena il livello di glucosio sale, il pancreas inizia a produrre insulina.

ipoglicemia

L'ipoglicemia è una condizione patologica caratterizzata da una diminuzione del livello di glicemia periferica al di sotto della norma (solitamente 3,3 mmol / l). Si sviluppa come conseguenza di un sovradosaggio di farmaci ipoglicemizzanti, eccessiva secrezione di insulina nel corpo. L'ipoglicemia può portare allo sviluppo di coma ipoglicemico e portare alla morte.

Terapia insulinica

Esistono 3 modalità principali di terapia insulinica. Ognuno di loro ha i suoi vantaggi e svantaggi. In una persona sana, la secrezione di insulina si verifica continuamente ed è di circa 1 U di insulina all'ora, questa è la cosiddetta secrezione basale o di fondo. Durante il pasto c'è un aumento rapido (bolo) della concentrazione di insulina molte volte. La secrezione di insulina stimolata è di circa 1-2 U per ogni 10 g di carboidrati. Allo stesso tempo, viene mantenuto un costante equilibrio tra la concentrazione di insulina e la necessità di farlo secondo il principio del feedback. Un paziente con diabete mellito di tipo 1 ha bisogno di terapia sostitutiva con insulina, che potrebbe imitare la secrezione di insulina in condizioni fisiologiche. È necessario utilizzare diversi tipi di preparazioni di insulina in tempi diversi. Per ottenere risultati soddisfacenti con una singola iniezione di insulina in pazienti con diabete mellito di tipo 1 è impossibile. Il numero di iniezioni può essere da 2 a 5-6 volte al giorno. Più iniezioni, più il regime di terapia insulinica è vicino a quello fisiologico. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 con funzione di cellule beta conservata, una singola iniezione doppia di insulina è sufficiente per mantenere lo stato di compensazione.

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Informazioni generaliNel corpo, tutti i processi metabolici avvengono in stretta connessione. Quando vengono violati, si sviluppano una varietà di malattie e condizioni patologiche, tra cui un aumento della glicemia.